文獻分享丨Nat Metab二甲雙胍減重新機制
二甲雙胍是目前治療2型糖尿病的一線藥物，因其良好的降糖效果在臨床上廣泛使用已近70年。近些年屢屢發現它的新功效，被大家戲稱“神藥”。《二甲雙胍臨床應用專家共識（2023年版）》更是特別提到了，該藥在降糖外的領域“大放異彩”，比如：減重、心血管保護、降血脂、抗腫瘤、改善認知功能等等。這也是二甲雙胍被推上神壇的很大一部分原因。其中最引人關注的，就是減重作用，但是背后的機制仍不明確。
2024年3月18日，Nature Metabolism 期刊同期發表了兩篇論文，這兩項背靠背研究均顯示：二甲雙胍誘導產生的代謝物N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）是降低食欲和減重的關鍵一環，而Lac-Phe會在劇烈運動后產生。這兩項最新研究表明二甲雙胍與劇烈運動通過同一個途徑來抑制食欲，這為新型減肥藥物的開發提供了方向。
這兩篇論文分別來自愛爾蘭都柏林圣三一大學的Lydia Lynch團隊（DOI: 10.1038/s42255-024-01018-7）和美國斯坦福大學的Jonathan Long團隊（DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9）。
Jonathan Long團隊在2022年就發現運動鍛煉過程中血液中會產生一種小分子：Lac-Phe，它能夠有效減少運動后的饑餓感，從而減少食物攝入，控制肥胖 （DOI: 10.1038/s41586-022-04828-5）。合成 Lac-Phe的關鍵酶是肌肽酶2（CNDP2），動物實驗發現缺乏這種酶的小鼠在運動后的體重減輕不如相同運動量的對照組小鼠。Lac-Phe的食欲抑制效果只出現在鍛煉后，而非靜坐狀態下，并且只出現在因為高脂飲食而變胖的小鼠中。
在這項研究基礎之后，兩個研究團隊分別從機制探究和人群試驗入手，全方位地解讀了“二甲雙胍是如何發揮減肥作用”的。
Lydia Lynch 團隊總結了TwinsUK隊列、丹麥二甲雙胍干預研究隊列等等7個人群研究，發現：二甲雙胍能夠增加血清中Lac-Phe水平，從而發揮抑制食欲的作用；而Lac-Phe的升高是二甲雙胍治療特異性的，與2型糖尿病（T2D）狀態無關，即使是健康志愿者，服用二甲雙胍也會增加Lac-Phe水平。
Jonathan Long團隊則從細胞、小鼠實驗和獨立人類隊列多角度切入，進一步揭示了二甲雙胍的具體作用機制。研究發現在服用二甲雙胍后，小鼠和人類的Lac-Phe水平均有所增加。他們使用CNDP2基因敲除小鼠進一步證明二甲雙胍通過抑制腸道上皮細胞的線粒體呼吸鏈復合物1（Complex I）、增加糖酵解通量和細胞內乳酸量來提高Lac-Phe水平，從而發揮抑制食欲作用。
兩篇研究共同表明，二甲雙胍通過誘導Lac-Phe的產生，發揮抑制食欲和減輕體重的作用。這為二甲雙胍的的減肥作用提供了機制解釋，也為開發新型、安全有效的減肥藥物奠定了基礎。
關于二甲雙胍
二甲雙胍（Metformin），又叫1，1-二甲基雙胍，中文別名為甲福明、降糖片，分子式為：C4H11N5。常用其鹽酸鹽形式，為白色結晶或結晶性粉末；無臭。易溶于水，甲醇。微溶于乙醇。不溶于氯仿和乙醚。
二甲雙胍來源于一種牧草-山羊豆（Galega）。在古埃及，人們發現將山羊豆泡水喝能緩解多尿和某種呼出氣中帶甜味的口臭。中世紀歐洲大陸瘟疫流行期間，山羊豆被用來促進發汗以及母牛的催乳。隨后，化學家發現山羊豆里的活性成分是一種胍類物質。后來人們發現，甲狀旁腺切除后的病人體內胍類水平增高而血糖降低，由此人們猜測胍類與降血糖可能存在一定的聯系。
1918年，科學家成功從山羊豆中提取出了胍類物質進行動物實驗證明胍類物質可以降低血糖，但是因為肝毒性太大而無法在臨床使用。1920年至1950年期間，許多的胍類衍生物相繼被合成出來，高效低毒的二甲雙胍就在這段時期于愛爾蘭都柏林問世了。
作為最早一批用于口服降糖的藥物，二甲雙胍于1957年首次進入臨床，由此人類與糖尿病抗爭的歷史中總算有了口服降糖藥物。到了60年代，二甲雙胍被批準用于糖尿病的治療。隨后因為美國“大學聯合糖尿病研究計劃（UGDP）”關于苯乙雙胍的研究結果提示其會增加心血管死亡和乳酸酸中毒風險牽連二甲雙胍遭受質疑。不過，經過長期的研究，人們發現，與苯乙雙胍相比，二甲雙胍對電子鏈的傳遞及葡萄糖的氧化無明顯抑制作用且不干預乳酸的轉運，因此較少發生乳酸酸中毒，而且具有明確的治療獲益，這其中就包括了1998年英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）和糖尿病預防計劃（DPP）等著名研究。1998年UKPDS的研究發現二甲雙胍是唯一可以降低血管并發癥的藥物，并且能降低2型糖尿病的并發癥及死亡率。
2000年，二甲雙胍緩釋片在美國上市。2002年，多個部門參與的研究表明，二甲雙胍能有效預防糖耐量受損向糖尿病轉變。2004年歐盟批準二甲雙胍可以用于10歲以上的2型糖尿病兒童。2005年和2006年是對二甲雙胍至關重要的兩年。在這兩年里，二甲雙胍是治療2型糖尿病的藥物基石和一線用藥的地位被明確并被廣泛接受。2007年，美國糖尿病聯合會（ADA）在指南中指出：生活干預的同時應用二甲雙胍作為起始治療，二甲雙胍作為一線治療藥物并貫穿治療全程，胰島素強化合并二甲雙胍及格列酮類作為最終治療。
關于Lac-Phe
一種改性氨基酸，這種改性氨基酸由乳酸（Lactate）和苯丙氨酸（Phenylalanine）合成而來。乳酸是劇烈運動過程中產生的讓肌肉出現酸痛感的副產物，苯丙氨酸是合成蛋白質所需的必需氨基酸。
特別說明：本文僅用于技術交流，不做任何藥物的推薦！服藥需遵醫囑！
